Eikosanoid (Jalur Siklooksigenase Dan Jalur Lipooksigenase)

Eikosanoid adalah senyawa terbentuk dari asam arakidonat (AA) dan oksilipin atau oxylipin (senyawa turunan dari produk oksidasi atau oksigenasi asam lemak) dengan panjang 20 unit karbon.

Fungsi eikosanoid, antara lain :

- Mendorong atau menghambat peradangan setelah terjadi infeksi atau cedera, alergi, demam dan respon imun lainnya. Respon peradangan normal yang berlebihan dapat terjadi pada penderita yang memiliki reaksi alergi atau hipersensitivitas. Hipersensitivitas adalah reaksi berlebihan karena terlalu sensitifnya respon imun yang dihasilkan oleh sistem imun.

- Mengatur kontraksi otot polos pada usus dan rahim.

- Mengatur pertumbuhan sel.

- Mengatur brokokonstriksi dan brokodilatasi. Brokokonstriksi adalah kondisi di mana otot-otot polos pada bronkus (cabang batang tenggorokan yang terletak setelah tenggorokan dan sebelum paru-paru) mengalami kontraksi. Kondisi ini biasanya terjadi pada penderita asma, emfisema (kondisi kantong udara dalam paru-paru yang hancur secara bertahap, sehingga nafas menjadi lebih pendek) dan penyakit paru-paru lainnya.

Brokodilatasi adalah kondisi pelebaran permukaan bronkus dan bronkiolus (cabang dari bronkus yang mana pada bagian ujungnya terdapat gelembung-gelembung kecil yang disebut alveolus) pada paru-paru, sehingga kapasitas penyerapan oksigen pada paru-paru meningkat.

- Meningkatkan sekresi air dan natrium oleh ginjal.

- Mengendalikan tekanan darah.

- Berperan sebagai konstriktor (penyempitan) pembuluh darah dan dilator (pelebaran) pembuluh darah.

- Memodulasi aliran regional darah ke dalam jaringan.

- Membantu mengenali atau menafsirkan informasi terhadap rasa nyeri.

Eikosanoid terdiri atas prostaglandin (PG), tromboksan (TX), leukotrien (LT) dan lipoksin (LX).

Pembentukan senyawa eikosanoid dapat melalui dua jalur, yaitu :

a. Jalur Siklooksigenase

Jalur siklooksigenase adalah pembentukan senyawa eikosanoid dengan bantuan enzim siklooksigenase (COX). Enzim siklooksigenase disebut juga prostaglandin endoperoksida sintase (PTGS).

Produk yang dihasilkan dari jalur sikloosigenase yang mana berupa endoperoksida (PGH) akan dikonversi menjadi prostaglandin D, prostaglandin E, prostaglandin F, tromboksan A2 dan prostaksiklin (PGI2).

Prostaglandin adalah asam lemak yang terdiri atas 20 unit karbon dengan satu cincin berantai lima. Prostaglandin berperan dalam proses reproduksi, penyembuhan luka, melindungi saluran gastrointestinal (saluran pencernaan yang meliputi mulut, esofagus, lambung, usus halus, usus besar dan anus), menurunkan tekanan darah dengan cara mengendurkan otot-otot dinding pembuluh darah, mencegah pengaruh asam pada mukosa dan ketahanan tubuh dari zat kimia, mekanik, fisiologis dan rangsangan patologi (diagnosis penyakit).

Prostaglandin hanya diproduksi oleh tubuh pada kondisi tertentu, yaitu saat jaringan dalam tubuh terluka atau sakit. Prostaglandin dibentuk dari asam arakidonat. Obat penghilang rasa sakit, seperti aspirin dapat menghambat proses pembentukan prostaglandin.

Interaksi prostaglandin dengan selaput sel darah merah dapat menyebabkan penyakit keturunan yang ditandai dengan sel darah merah yang berbentuk sabit dan kaku, serta penderitanya akan mengalami anemia hemolitik kronik. Anemia hemolitik adalah kondisi hancurnya sel darah merah lebih cepat daripada proses pembentukannya.

Prostaglandin E dan prostaglandin F bekerja di dalam rahim wanita untuk merangsang kontraksi selama proses kelahiran. Prostaglandin F2α berfungsi sebagai luteolytic (menyebabkan pembentukan corpus luteum, hingga mengalami regresi), merangsang pembentukan sel sperma dan membantu sekresi hormon testosteron.

Asam arakidonat dapat menjadi prostaglandin G2 (PGG2) dengan bantuan enzim siklooksigenase. Prostaglandin G2 akan menjadi prostaglandin H2 (PGH2) dengan bantuan enzim peroksidase.

Prostaglandin H2 merupakan intermediet (molekul yang memiliki waktu paruh sangat pendek dalam reaksi kimiawi) yang akan diubah menjadi senyawa prostanoid dengan bantuan enzim yang sesuai. 

Reseptor (target) dari prostanoid merupakan tipe GPCR (G-protein coupled reseptors) melalui jalur adenil siklase (AC) dan fosfolipase C (PLC).

Adapun lima kelas utama dari reseptor prostanoid, antara lain :

a. Reseptor DP untuk senyawa prostanoid PGD2.
b. Reseptor EP untuk senyaw prostanoid PGE2.
c. Reseptor FP untuk senyawa prostanoid PGF2α.
d. Reseptor IP untuk senyawa prostanoid PGI2.
e. Reseptor TP untuk senyawa prostanoid TXA2.

Berbagai reaksi yang terjadi pada prostaglandin H2, yaitu :

- Prostaglandin H2 akan menjadi prostaglandin D2 (PGD2) dengan bantuan enzim PGD sintase.

- Prostaglandin H2 akan menjadi prostaglandin E2 (PGE2) dengan bantuan enzim PGE sintase. Prostaglandin E2 dapat menjadi prostaglandin F2α (PGF2α) dengan bantuan enzim PGE 9 – keto reduktase. Prostaglandin F2α memberi efek peningkatan enzim metaloproteinase matriks-1 (MMP-1) dan enzim metaloproteinase matriks-3 (MMP-3).

- Prostaglandin H2 akan menjadi prostaglandin I2 (PGI2) dengan bantuan enzim PGI sintase.

- Prostaglandin H2 akan menjadi prostaglandin D2 (PGD2) dengan bantuan enzim PGD sintase.

- Prostaglandin H2 akan menjadi tromboksan A2 (TXA2) dengan bantuan enzim TXA sintase. Tromboksan A2 disebut juga prostaglandin A2 (PGA2).

Angka 2 dari nama senyawa turunan prostaglandin sesuai dengan jenis prekusor pembentuknya.

Prostaglandin, tromboksan dan prostasiklin bersama-sama membentuk prostanoid yang termasuk turunan dari asam lemak atau subkelas dari eikosanoid.

Tromboksan adalah prostaglandin yang berperan dalam penyempitan pembuluh darah dan pembekuan darah. Karena prostaglandin dihapus secara cepat dari dalam tubuh, maka proses pembekuan darah dilengkapi dengan PF1 yang merupakan jenis lain dari asam lemak.

Prostasiklin adalah prostaglandin yang berperan sebagai vasodilator. Vasodilator adalah obat yang digunakan untuk melebarkan pembuluh darah agar aliran darah dapat mengalir dengan lebih lancar, sehingga jantung dapat bekerja dengan baik dalam memompa darah.

Vasodilatasi prostaglandin di dalam ginjal menyebabkan peningkatan aliran darah ke ginjal dan meningkatkan ekskresi garam dalam urine.

Dari jalur siklooksigenase dihasilkan senyawa prostanoid. Senyawa prostanoid memerlukan oksigen yang dikatalisis oleh enzim prostaglandin H sintase (PGHS). Enzim PGHS memiliki dua benuk isoenzim, yaitu PGHS-1 dan PGHS-1. Enzim PGHS disebut juga enzim siklooksigenase (COX).

Enzim PGHS memiliki dua sisi aktif, yaitu :

- Sebuah heme (gugus prostetik yang terdiri dari atom besi di tengah-tengah cincin organik heterosiklik yang disebut porfirin) dengan aktivitas peroksidase yang berperan dalam proses reduksi PGG2 dan PGH2.

- Sisi dengan aktivitas siklooksigenase di mana asam arakhidonat dikonversi menjadi hidroperoksida endoperoksida prostaglandin G2 (PGG2).

Berikut ini tiga tipe dari enzim siklooksigenase :

- Enzim COX-1

Enzim COX-1 selalu tersedia dalam tubuh dan berperan dalam mengatur berbagai jenis karsinoma (jenis tumor atau kanker yang tumbuh dari sel di lapisan permukaan pentup atau membran pembatas dari suatu organ) dan tumorigenesis (pembentukan tumor).

- Enzim COX-2

Enzim COX-2 dibentuk melalui proses induksi. Enzim COX-2 berperan dalam kerja ginjal dan susunan saraf pusat. Transkripsi gen COX-2 dapat distimulasi oleh faktor pertumbuhan, sitokin dan endotoksin.

Sitokin adalah protein kecil yang berperan dalam pensinyalan sel sebagai mediator dan pengatur immunitas, inflamasi (peradangan) dan hematopoiesis (proses pembuatan sel darah).

Endotoksin adalah toksin dari bagian integral suatu dinding sel bakteri Gram negatif (bakteri yang tidak mempertahankan zat warna kristal violet saat proses pewarnaan Gram, sehingga menjadi berwarna merah).

- Enzim COX-3

Enzim COX-3 adalah penghubung yang berbeda dari COX-1 yang dapat menahan pergeseran rangka yang disebut COX-1b atau COX-1 varian (COX-1v).

Enzim COX-1 dan enzim COX-2 dapat mengoksidasi asam lemak esensial, seperti DGLA (Asam dihomo-gamma-linolenat) dan EPA (Asam eikosapentanoat), hingga menghasilkan senyawa prostanoid seri 1 dan prostanoid seri 3 yang memiliki daya inflamasi lebih rendah daripada prostanoid seri 2.

DGLA dan EPA merupakan inhibitor (penghambat) kompetitif dari asam arakidonat pada jalur siklooksigenase.

Asam eikosapentanoat merupakan salah satu asam lemak omega 3 esensial.

Anti inflamasi non steroid (AINS) merupakan inhibitor COX yang utama. AINS akan menginhibisi semua tipe COX, sehingga menimbulkan efek samping berupa ulkus peptikum dan dispepsia.

Ulkus peptikum adalah luka pada lapisan mukosa duodenum (bagian atas dari usus kecil) ataupun lambung. Dispepsia adalah gejala nyeri, rasa tidak nyaman pada perut bagian atas yang disertai dengan gejala lain, seperti rasa penuh saat makan, cepat kenyang, bersendawa, nafsu makan menurun, mual, muntah dan dada terasa panas.

AINS juga dapat mengiritasi lambung karena bersifat asam, serta dapat menghambat sintesis prostaglandin oleh COX-1. Sedangkan terhadap COX-2, AINS lebih bersifat selektif, sehingga dapat mengurangi efek samping berupa ulkus peptikum. Namun, selektifitas terhadap COX-2 beresiko terhadap gagal ginjal, serangan jantung dan stroke karena peningkatan kadar tromboksan.

Celecoxib dan rofecoxib (VIOXX) merupakan obat anti inflamasi non steroid dan inhibitor COX-2, sehingga produksi prostaglandin terhambat. Rofecoxib juga memiliki efek analgetik (obat pereda rasa nyeri) dan antipiretik (obat penurun panas, menekan gejala kedinginan, nyeri kepala, mialgia (nyeri otot) dan lain-lain). Celecoxib dapat mengatas gejala nyeri pada persendian atau pada saat menstruasi.

b. Jalur Lipooksigenase

Jalur lipooksigenase adalah pembentukan senyawa eikosanoid dengan bantuan enzim lipooksigenase (LOX). Jalur lipooksigenase menghasilkan lipoksin dan leukotrien melalui kombinasi lebih dari satu enzim lipooksigenase dengan menyisipkan lebih banyak atom oksigen ke dalam molekul.

Lipoksin adalah kelompok senyawa tetraena terkonjugasi yang muncul di dalam leukosit. Leukotrien adalah kelompok senyawa triena terkonjugasi yang terbentuk dari asam eikosanoat di dalam leukosit (sel darah putih), sel mastositoma (tumor sel masta), trombosit dan sel makrofag.

Keterangan :

- Trombosit adalah sel darah yang berperan dalam pembekuan darah atau menghentikan pendarahan.

- Sel mastositoma adalah tumor sel berbentuk bulat dan terdiri dari sel mast (sel yang mengandung granula yang kaya akan histamin dan heparin) atau penumpukan nodul sel mast yang menyerupai tumor.

- Histamin adalah senyawa amina yang diproduksi oleh sel-sel yang mengalami reaksi alergi atau infeksi. Histamin juga berperan sebagai neurotransmitter.

- Heparin adalah obat antikoagulan (pengencer darah) yang berfungsi mencegah penggumpalan darah.

- Sel makrofag adalah sel yang terbentuk dari monosit (salah satu jenis sel darah putih yang berperan dalam sistem kekebalan tubuh). Sel makrofag bersifat fagosit.